肿瘤目前仍然是一个比较棘手的问题，也是对人的生命健康安全影响很大的一种严重而且常见的疾病。随着科学技术的发展尤其是医学技术的发展，肿瘤药物不断的研发涌现并取得了显著的效果。但是癌症的复杂性决定了完全攻克癌症依然有很长的路要走，需要不断探索。2000年瑞士洛桑联邦理工学院瑞士实验癌症研究所的Douglas Hanahan教授和麻省理工学院的Robert A. Weinberg教授共同在《Cell》杂志上发表了首版综述《The Hallmarks of Cancer》，第一次阐明癌症的6个基本标志性事件，并且成为《Cell》历史上被引用次数最多的综述之一。十年后，两位教授在《Cell》杂志上将6个标志性事件更新为10个。又过了十年，2022年1月12日Douglas教授及其团队在顶尖期刊《Cancer Discovery》（IF：39.397）再次发表综述，癌症特征性新标志再扩至14个。新维度的增加使得癌症标志中综合概念的复杂性日益趋向科学性，有助于研究者进一步理解癌症发生和恶性进展的机制，促进癌症医学的发展。

历时二十年多年获得的这14个癌症特征分别为：：1.自给自足生长信号；2.抗生长信号的不敏感；3.抵抗细胞死亡；4.潜力无限的复制能力；5.持续的血管生成；6.组织浸润和转移；7.避免免疫摧毁；8.促进肿瘤的炎症；9.细胞能量异常；10.基因组不稳定和突变；11，解锁表型可塑性（Unlocking phenotypic plasticity）；12，衰老细胞（Senescent cells）；13，非突变表观遗传重编程（non-mutational epigenetic reprogramming）；14、多态微生物组（Polymorphic microbiomes）。其中后面四个为2022年最新增加的4个特征。

新肿瘤十四大特征 Cancer Discov. 2022; 12: 31-46

肿瘤十大特征   Cell. 2011; 144(5): 646-674

首版癌症特征-统一概念 (2000)

2000年，Weinberg 和Hanahan两位教授在撰写有关癌症的科学文献时预测，与其杂乱无章地添加更多信息，接下来四分之一个世纪的研究将带来概念上的转变，以一种更合乎逻辑的方法，用少量的基本原理来解释如此复杂的问题。首版“Hallmarks of Cancer”综述是作者对这一转变的努力和贡献，列举了6个协调正常细胞转化为恶性细胞的核心规则。

• 自给自足的生长信号（Self-sufficiency in growth signals）正常细胞的增殖依赖于外界的生长信号，而癌细胞可以自己产生大部分的生长信号，大大减少或消除了对外界刺激的依赖。这一种新的观点认为癌症是一个复杂的组织，其中恶性细胞利用周围的正常细胞提供必要的生长信号，这些正常的细胞充当其积极的合作者，而不是被动的旁观者。
  

• 抗生长信号的不敏感（Insensitivity to growth suppressive signals）正常组织内存在多种抗增殖信号以维持其稳态，细胞退出细胞周期，进入短暂的静息状态，或将其送入有丝分裂后分化的终末状态。转化细胞通过破坏控制细胞周期进程的机制(例如，通过破坏pRb通路和过表达生长刺激因子c-myc等)来逃避这些抗增殖信号。
  

• 抵抗细胞死亡（Ability to evade programmed cell death） 细胞凋亡是一种主要的抗癌屏障，因为长生不老是癌细胞持续增殖的另一种途径。

• 潜力无限的复制能力（Enabling replicative immortality）为了让癌细胞生长，恶性细胞必须无限增殖。正常细胞增殖潜力有限，如果在体外培养，会在某一时刻停止分裂，而癌细胞则失去了这种受端粒缩短控制的抑制机制。为了长生不老，恶性细胞依靠端粒酶来维持其端粒的长度，使其超过一个临界阈值，从而允许它们继续分裂。

• 持续的血管生成（Sustained angiogenesis）不断增长的肿瘤组织需要更多的氧气和营养物质，它需要通过释放促血管生成信号来触发新的血管系统的形成。

• 组织浸润和转移（Tissue invasion and metastasis）转移是绝大多数癌症导致死亡的原因。因此，侵袭、定居和在远处组织中生长的能力是癌症的主要特征之一，它依赖于癌细胞通过钙粘蛋白E、整合素和其他粘附分子与周围环境相互作用的改变，以及基质降解蛋白酶的产生。

Weinberg 和Hanahan教授描述的癌细胞获得的6种能力成功对接到我们细胞中的许多抗癌防御机制，并认为这些特征是当时已知的100多种不同类型的癌症所共有的。因此，癌症的特征为未来癌症研究提供了一些统一的概念。

第二版癌症特征-验证与延续 (2011)

2011年，Weinberg 和Hanahan教授发表了一篇更新综述，讨论了在过去十年中，关于这六个特征所取得的进展。他们还整合了两个正在显现的特征:

• 细胞能量代谢改变（Reprogramming energy metabolism）正常分化的细胞主要依靠线粒体的氧化磷酸化为细胞供能，而大多数肿瘤细胞则依赖有氧糖酵解，这种现象被称为“Warburg effect”。虽然这种机制的效率较低，但它更快，而且可以生成几种中间前体，癌细胞利用这些前体来制造蛋白质、DNA和脂质，以支持它们的快速增殖。其他癌细胞可以利用乳酸盐作为主要的能量来源。

• 避免免疫摧毁（Evading immune destruction） Hanahan和Weinberg教授讨论了免疫系统在阻碍肿瘤发生中所扮演的重要角色的证据支持，在小鼠模型的研究中证明致癌物质诱导的免疫缺陷小鼠，尤其是如果他们缺乏细胞毒性和辅助T细胞以及自然杀伤细胞的情况下，其肿瘤发展和增长更快。同时他们也观察到人的免疫浸润程度高的肿瘤预后较好。

2011版还将促进肿瘤炎症确定为一种新的癌症特征。免疫浸润虽然被认为是免疫系统对肿瘤做出反应的标志，但在第二篇综述发表时，某些炎症细胞的肿瘤促进作用已经变得清晰。作者讨论了炎症反应是如何通过提供生长、生存和促血管生成因子以及释放化学物质(如活性氧)来促进癌症。

该综述还包含了一段关于肿瘤微环境的内容，在过去的十年中，肿瘤微环境已经成为广泛研究的主题，表明当研究肿瘤生物学时，人们需要同时考虑癌细胞和它们周围构建的微环境。   

新维度-拓展癌症生物学的前沿 (2022)

2022年,Hanahan教授再次审视癌症特点,认识到通过大数据，癌症的研究取得了很大的进展,重申了癌症的特征对新发现概念化的影响，称“有助于将这种复杂性提炼成一门日益合乎逻辑的科学。” 在最近的一篇文章中，2011年新增的两个特征被明确纳入核心特征，因为过去10年的研究基本上证实了新陈代谢重编程和避免癌症中的免疫破坏的重要性。此外，Hanahan教授还提出了一个新的癌症标志:

• 表型可塑性和分化中断（Phenotypic plasticity and disrupted differentiation） 正常细胞的终末分化与永久的增殖阻滞有关。越来越多的证据表明，恶性细胞逃避分化，并解锁所谓的表型可塑性继续生长。换句话说，他们可以把自己变成更容易增殖的东西。这可以以不同的方式发生:接近完全分化的细胞可以去分化回到祖细胞状态; 来自未分化祖细胞的肿瘤细胞可以停止分化过程，并保持部分分化的祖细胞样状态; 具有特定分化表型的细胞可以转换发育程序或转分化，获得与其细胞起源无关的性状。Hanahan教授指出，就像其他癌症特征一样，细胞可塑性并不是癌细胞的“新发明”，而是对现有机制的恶性扭曲，一些正常细胞可以激活这种机制来修复和再生正常组织。

新文章还强调了两个新的特征：

• 非突变表观遗传重编程（Non-mutational epigenetic reprogramming）表观遗传景观的变化确实被认为是许多癌症的共同特征。在正常的胚胎发生和发育过程中，癌细胞可以大量重组基因或基因调控网络以改变基因表达，并有利于获得标志性能力。

• 微生物（The microbiome）我们的身体被大量的微生物占据着——近40万亿细胞生活在我们体内和身体上。他们对人类健康和疾病的深远贡献现在得到了广泛关注。例如，研究人员发现，一些微生物可以对癌症的发展、进展和治疗反应产生保护性或有害的影响。

新版认可了衰老细胞作为肿瘤微环境的组成部分的重要性。虽然在2000年版中，作者讨论了衰老作为一种可能的抗癌屏障，但他们也没有排除这种可能性，即它是细胞培养的人工产物，不能代表体内真正的细胞表型。二十多年后，细胞衰老在组织稳态和癌症中的作用得到了很好的认识，与之相关的重要形态和代谢特征已经被揭示。研究还表明，在某些情况下，衰老细胞是如何刺激肿瘤发展和恶性发展的。因此，Hanahan教授提出衰老细胞应被纳入肿瘤微环境的重要组成部分。   

在2022版结束语中, Hanahan教授提到：一些癌症特征已经得到了验证,新增加的癌症特征将作为“试验气球”促进癌症研究界的讨论并激发出新的调查成果,不断完善我们对癌症生物学的理解。

这也意味着这部剧也是未完待续，期待下一个十年之约。

参考文献

1、Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg. The Hallmarks of Cancer. Cell. 2000; 100(1): 57-70.

2、Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell. 2011; 144(5): 646-674.

3、Douglas Hanahan. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov. 2022; 12: 31-46.